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Three Rivers é sobre as vidas de doadores de órgãos, médicos e receptores de órgãos no Three Rivers, um hospital de transplantes de destaque em Pittsburgh. O Dr. Andy Yablonski é o líder da equipe de cirurgiões: Dra. Miranda Foster, uma mulher com reputação de ser rebelde e que se esforça para viver de acordo com o legado de seu pai; Dr. David Lee, o cirurgião que parte o coração de todas as mulheres; Ryan Abbott, o novo coordenador de transplantes inexperiente com uma nova maneira complexa de transferir órgãos para os pacientes; Dra. Sophia Jordan, chefe de cirurgia de órgãos, e Pam Acosta, assistente operacional e melhor amiga do Dr. Andy Yablonski. Estas são as histórias de cirurgiões de órgãos e como é estar em uma corrida contra o relógio para salvar vidas.