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En el año 2043, el carroñero James Cole (Aaron Stanford) ha sido reclutado por un equipo de científicos del "Proyecto Splinter" dirigido por la física Katarina Jones (Barbara Sukowa), para viajar en el tiempo hasta el año 2015, y detener el lanzamiento de un virus mortal por la enigmática organización conocida como el "Ejército de los 12 monos". En la línea de tiempo original de Cole, el virus causó una plaga que resultó en la muerte de siete mil millones de humanos en el año 2017, y sus mutaciones en curso significarán el final final de la raza humana. En el calendario de 2015, Cole se encontrará y obtendrá la ayuda del brillante virólogo Dr. Cassandra "Cassie" Railly (Amanda Schull); los dos se unieron porque Jones descubrió una grabación que menciona a Cole, que Cassie hizo después del brote viral, en el futuro, lo que la llevó a seleccionar a Cole para la misión. Cole también se encontrará con un genio matemático aparentemente inestable llamado Jennifer Goines (Emily Hampshire), cuyo padre Cole tiene la tarea de matar, el ex novio de Cassie, Aaron Marker (Noah Bean), y los peligrosos miembros de alto rango del Ejército de los 12 Monkeys, "Pallid Man" (Tom Noonan) y Olivia (Alisen Down). En el futuro, Cole también tendrá que lidiar con su mejor amigo, José Ramse (Kirk Acevedo), y un hombre llamado Theodore Deacon (Todd Stashwick), quien lidera un brutal grupo de carroñeros del cual Cole y Ramse huyeron. Mientras tanto, Cole y Cassie tratarán de revelar la identidad y el paradero del misterioso líder del Ejército de los 12 monos, que solo es conocido como "El testigo", y siempre está un paso por delante de ellos.