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Jessie se enfrenta a una mala ruptura comprando una hoja de ácido para compartir con sus amigos en Missouri. Espera que esto borre el mal recuerdo de su novia de la universidad, dándole la desgarradora noticia durante el sexo. Al salir de Nueva Orleans, Jessie se desvía hacia la Ruta 61, en busca de un cambio de rutina de la monotonía de la Interestatal. Inesperadamente, su motor falla en un parque de casas rodantes olvidado en Cleveland, Mississippi. Temerosa de que los ciclistas lo lastimen, Jessie intercambia golpes de L.S.D. para un pasaje seguro a casa. Durante el reflujo y el flujo del día, Jessie experimenta lo extraordinario en el peatón, mientras resucita la vida de muchos. Inspirado en una verdadera desventura.