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Sus padres eran ambos actores de teatro, por lo que Priscilla Dean comenzó su carrera de niña en sus producciones. Hizo su debut cinematográfico a los 14 años en una serie de películas para Biograph y varios otros estudios. En 1911 fue contratada por Universal Pictures y pronto ganó popularidad como protagonista femenina en la serie de comedia de Eddie Lyons y Lee Moran. Su aparición en la serie The Grey Ghost (1917) la impulsó al estrellato y comenzó a aparecer en muchas de las producciones más prestigiosas de Universal. Sin embargo, la llegada del sonido dañó su carrera y, a principios de la década de 1930, aparecía en películas de bajo presupuesto para estudios independientes menores.