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Jonathan es el menor de tres hermanos. El hermano mayor, Anthony LaPaglia, también es actor. El hermano del medio, Michael, es un mayorista de automóviles en Los Ángeles. Sus padres son Eddie LaPaglia, propietario de un concesionario de automóviles australiano, y María, secretaria. Inicialmente quería seguir las bellas artes como carrera, pero tenía dudas sobre su talento. Se graduó de la Universidad de Adelaide, Australia con una licenciatura en medicina. Trabajó tres años como médico en Adelaide, Sydney y Londres. Sintiéndose restringido, decidió seguir a su hermano en la actuación. En 1994, se mudó a la ciudad de Nueva York, donde se unió a la Escuela de Teatro Circle In The Square. Tuvo su primera oportunidad en 1996, cuando se unió al elenco de la serie de televisión New York Undercover (1994).