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Nació en Palermo, Sicilia, el 20 de octubre de 1967. Siguiendo la tradición familiar, se matriculó en Medicina con la intención de convertirse en psiquiatra. Comenzó a actuar con un grupo de actores callejeros en su Palermo natal. En 1989 recibió un pequeño papel en una producción teatral ("Esperando a Godot"), y realizó una gira por Italia con la compañía. Abandonó la escuela de medicina y se fue a Roma para asistir a la Academia de Artes Dramáticas "Silvio D'Amico". Tras una serie de papeles cada vez más importantes en el teatro, consiguió el papel principal en Cien pasos (2000). Fue recomendado para el papel por su tío Luigi Maria Burruano, un experimentado actor siciliano que en la película interpretó al padre del personaje principal. El papel le valió el David di Donatello al mejor actor principal. Después de esto protagonizó varios papeles diferentes, el más importante de los cuales fue Lo mejor de la juventud (2003), una película de siete horas de duración originalmente hecha para televisión, pero luego estrenada en cines. En la película interpretó a un psiquiatra, que fue su especialización elegida cuando aún estudiaba medicina. Luigi Lo Cascio vive actualmente en Roma.