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Mastando nació el 4 de octubre en la ciudad de Nueva York y fue el segundo hijo de Benignia y Alexander Mastando. Se crió en el condado de Suffolk en Long Island, donde su padre era técnico eléctrico y su madre, electróloga autónoma. Mientras crecía, John tenía la intención de jugar béisbol profesional para los Yankees de Nueva York, sin embargo, un director de casting lo notó mientras trabajaba como bartender, que estaba eligiendo una película para el director 'Franco Zefirelli'. Aunque no obtuvo el papel para el que había hecho una audición, dejó una impresión en Zefirelli, quien más tarde le presentó a su propio agente en I.C.M. Pronto decidió seguir actuando a tiempo completo y luego se mudó a Los Ángeles y comenzó a estudiar actuación con su amigo Robert Forster. John fue elegido más tarde por 'Howard Fuer' y el actor / director Tom Hanks en un pequeño papel en That Thing You Do! (1996).