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Después de quedar huérfano cuando era un bebé, su madre murió a la edad de 17 años, fue criado por su padre y su tía, y más tarde por su madrastra. Se fue a Nueva York, donde intentó entrar en el mundo del espectáculo. Consiguió su primera ruptura con Gus Edwards, trabajando más tarde como actor en varios programas, entre ellos "The Gingerbread Man" y "When Dreams Come True". Durante este espectáculo conoció a su primera esposa, Margaret Grae, con quien formó un exitoso equipo de vodevil. Aunque le pidieron varias veces que hiciera películas (entre ellas una petición de Harold Lloyd), se quedó con el vodevil. En 1926 se divorciaron y su esposa pronto se casó con otro actor. En 1927 fue contratado por Florenz Ziegfeld Jr. para su programa "Rio Rita", donde formó equipo con Robert Woolsey. Hicieron clic y formaron un equipo de comedia que duró hasta 1938 cuando murió Woolsey. Cuando Ziegfeld vendió los derechos de pantalla de Rio Rita al recién formado estudio RKO como su debut oficial, fueron los únicos actores del elenco que repitieron sus papeles teatrales. Además, una joven actriz llamada Dorothy Lee se unió al equipo. Durante los años 30, mientras realizaban muchas comedias en Hollywood, Wheeler se casó y se divorció dos veces. Después de la muerte de Woolsey, continuó como soltero, principalmente en el escenario, pero a veces también en la pantalla. Sus últimos años se vieron ensombrecidos por las dificultades económicas y la mala salud. Además, dos semanas antes de su propia muerte, el 18 de enero de 1968, su hija murió de cáncer.