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Nacida en Nueva York, era hija del aclamado director de teatro y cine de origen francés Bretaigne Windust (1906-1960) y su esposa, la actriz Irene (1921-1999). Penélope completó su formación en teatro en Carnegie Tech de Pittsburgh (que más tarde se convertiría en la Universidad Carnegie Mellon). Hizo su debut en Broadway en 1967 en el American National Theatre de Nueva York en la obra Spofford de Herman Shumlin, basada en la novela Rubén, Rubén (posteriormente filmada, protagonizada por Tom Conti). En 1972, Penélope encabezó el papel principal de Isabel I en el Lyceum Theatre, fue nominada a un premio Tony y ofreció una temporada en el Old Globe en San Diego. Sus créditos teatrales posteriores incluyeron papeles en The Elephant Man y The Lion in Winter en el South Coast Repertory Theatre en 1983 y apariciones en el Mark Taper Forum en Los Ángeles. Penelope, que llegó relativamente tarde a la pantalla en 1975, trabajó principalmente en episodios de televisión como actriz de reparto. Quizás sea mejor recordada como la botánica Kathleen Maxwell, quien termina uniéndose a la Resistencia en la miniserie original de ciencia ficción V (1983). Su galería de personajes ha incluido un grupo de sospechosos de asesinato (Mannix (1967), Ellery Queen (1975), Matlock (1986)), víctimas de asesinato (Nero Wolfe (1981), Criminal Minds (2005)) y una variedad de médicos/científicos ( Hawaii Five-O (1968), El hombre de los seis millones de dólares (1974), Wonder Woman (1975), Falcon Crest (1981)). En una de sus infrecuentes apariciones cinematográficas (Ghost Town (1988)) interpretó a la propietaria de un salón. Penelope Windust estuvo casada entre 1969 y 1984 con el actor Charles Haid con quien tuvo dos hijas.