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Misty Anne Upham, nacida en Kallispell, Montana, creció en el sur de Seattle y fue la cuarta de cinco hijos. Comenzó su carrera a la edad de trece años cuando se unió a un grupo de teatro comunitario, Red Eagle Soaring. Lo que comenzó como un taller de verano pronto se convirtió en un trabajo de tiempo completo. A la edad de catorce años, estaba escribiendo y dirigiendo pequeñas obras de teatro y actuando en giras por todo el noroeste. En los próximos cuatro años sería aceptada en varias compañías de teatro de Seattle, todo mientras asistía a la escuela secundaria. Su primera oportunidad llegó en 2001 cuando consiguió el papel de la Sra. Blue Cloud en el segundo proyecto de Chris Eyre, Skins (2002), donde interpretó a una víctima de abuso doméstico en la reserva de Pine Ridge. También tuvo un papel importante en el drama familiar August: Osage County (2013), interpretando a Johnna Monevata, una ama de llaves interna. Misty murió en 2014, en Auburn, Washington, de un trauma contundente.