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O show é uma homenagem ao clássico personagem literário de Sir Arthur Conan Doyle, Sherlock Holmes, com interpretações ousadas dos personagens icônicos, Sherlock Holmes e Dr. John Watson. MISS SHERLOCK é ambientado na moderna Tóquio e os dois personagens principais são mulheres japonesas - o Dr. Wato Tachibana (ou Wato-san), um cirurgião recém-retornado da missão de médicos voluntários na Síria, e Sara Shelly Futaba (apelidada Sherlock), um consultor de investigação excêntrica para o departamento de polícia que resolve casos bizarros e difíceis. Ao longo da série, a dupla resolve mistério após mistério com as extraordinárias habilidades de observação e raciocínio de Miss Sherlock.