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O desenho segue aproximadamente o mesmo enredo dos filmes The Toxic Avenger e suas duas sequências seguintes. Um nerd completo e sem esperança, Melvin, cai em lixo tóxico e se torna Toxie, um mutante deformado de tamanho e força sobre-humanos. Em parceria com outros mutantes, No-Zone (cujo poder provém de espirros radioativos), Major Disaster (ele pode controlar plantas), Head-banger (Fender, um surfista do tipo telegrama que canta surfistas, e Dr. Bender, um estereótipo de cientista louco, fundidos - um personagem híbrido baseado nos gêmeos siameses em "Troma's War") e Junkyard, um híbrido cão / vagabundo, para se tornar The Toxic Crusaders! Juntos, eles combatem o crime em todos os sentidos da palavra e finalmente voltam sua atenção para a Apolalypse Inc. dos filmes Toxic Avenger Parts II & III, embora na série o presidente seja um alienígena em oposição a Satanás. A série segue as tentativas dos cruzados de combater o crime e de ser ambientalmente segura.