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No ano de 2043, o caçador de galinhas James Cole (Aaron Stanford) foi recrutado por uma equipe de cientistas do "Projeto Splinter", liderados pela física Katarina Jones (Barbara Sukowa), para viajar no tempo até o ano de 2015 e parar a liberação de um vírus mortal pela organização enigmática conhecida como o "Exército dos 12 Macacos". Na linha do tempo original de Cole, o vírus causou uma praga que resultou na morte de sete bilhões de seres humanos no ano de 2017, e suas mutações em curso significarão o eventual fim da raça humana. Na linha do tempo de 2015, Cole se encontrará e contará com a ajuda do brilhante virologista Dr. Cassandra "Cassie" Railly (Amanda Schull); os dois são reunidos porque uma gravação mencionando Cole, que Cassie fez após o surto viral, é descoberta por Jones no futuro time-line, levando-a a selecionar Cole para a missão. Cole também vai encontrar um gênio da matemática aparentemente instável chamado Jennifer Goines (Emily Hampshire), cujo pai Cole foi encarregado de matar, o ex-namorado de Cassie, Aaron Marker (Noah Bean), e os perigosos membros do alto escalão do Exército dos 12 Macacos, "Pallid Man" (Tom Noonan) e Olivia (Alisen Down). No futuro, Cole também terá que lidar com seu melhor amigo José Ramse (Kirk Acevedo), e um homem chamado Theodore Deacon (Todd Stashwick), que lidera um grupo brutal de catadores, dos quais Cole e Ramse fugiram. Enquanto isso, Cole e Cassie tentarão desvendar a identidade e o paradeiro do misterioso líder do Exército dos 12 Macacos, que é conhecido apenas como "A Testemunha", e está sempre um passo à frente deles.