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Devido a uma vacina experimental, o Dr. Robert Neville é o único sobrevivente de uma guerra apocalíptica travada com armas biológicas. A praga causada pela guerra matou todos os outros, exceto algumas centenas de pessoas noturnas e deformadas que se autodenominam "A Família". A peste fez com que eles se tornassem sensíveis à luz e também homicidamente psicóticos. Eles acreditam que a ciência e a tecnologia são a causa da guerra e seu castigo, e Neville, como o último símbolo da ciência, do velho mundo e um "usuário da roda", deve morrer. Neville, usando eletricidade, maquinaria e ciência, tenta mantê-los afastados.