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Smith, um informante da máfia que se esconde com o Programa de Proteção a Testemunhas, decide fugir e se esconder no deserto do Arizona. Os federais o alcançam e o resgatam pouco antes que um grupo de assassinos consiga silenciá-lo para sempre. No processo de afastar Smith dos bandidos da máfia, a dupla de agentes designados para protegê-lo entra em um trecho abandonado da rodovia apelidado de 'Rota 666' após a misteriosa morte de uma gangue de prisão. Enquanto os três continuam seu caminho, eles logo descobrem o que aconteceu com a gangue da cadeia e como a rodovia ganhou esse nome.