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Embora mais conhecido pelos fãs de filmes cult por seus papéis em filmes B italianos, Donald O'Brien nasceu em Pau, nas montanhas dos Pirenéus, na França. Seu pai irlandês foi um ex-oficial do Calvário do Exército dos EUA que lutou na guerra hispano-americana, e sua mãe era governanta inglesa. Quando a Segunda Guerra Mundial estourou e a França ficou sob ocupação nazista, os O'Briens fugiram de volta para a Irlanda, onde Donald passaria seus anos de formação. Ele estudou atuação com a lenda do teatro irlandês Micheál MacLiammóir, e mais tarde voltou para a França, onde trabalhou em diversos empregos, incluindo pugilista e trabalhador de escritório. Em 1953, O'Brien, de 23 anos, fez sua primeira aparição em um longa-metragem, o drama de guerra de Anatole Litvak, Ato de Amor (1953). Um encontro casual com o diretor John Frankenheimer o viu escalado para o papel de oficial nazista em O Trem (1964), o que impressionou tanto o diretor que o escalou para um papel coadjuvante no Grande Prêmio (1966). Em 1967, O'Brien foi trazido para a Itália para estrelar o culto de Sergio Sollima, Spaghetti Western Run, Man, Run (1968). Sua interpretação de um ex-homem da lei americano que se tornou um soldado da fortuna Nathaniel Cassidy o levou a futuros papéis principais no gênero por vários anos, durante os quais ele mudou seu nome de "Donal" para "Donald" devido a contratos que frequentemente erravam a ortografia. O'Brien rapidamente se tornou um grampo dos filmes B italianos, aparecendo em tudo, de Spaghetti Westerns a filmes de terror e imagens de Sexploitation. Em 1981, ele estrelou Zombie Holocaust (1980) (renomeado 'Doctor Butcher, M.D.' para seu lançamento nos Estados Unidos), que lhe rendeu um forte culto entre os fãs de filmes de terror e exploração por sua interpretação do cientista louco homônimo. No entanto, naquele mesmo ano, ele sofreu uma lesão cerebral que paralisou metade de seu corpo e reduziu significativamente o número de funções que ele poderia desempenhar, mesmo depois de se recuperar. Ele apareceu em vários filmes para o notório Joe D'Amato, e teve um papel coadjuvante como um frade franciscano ao lado de Sean Connery em O nome da rosa de Jean-Jacques Annaud (1986). Após outro acidente em 1996, O'Brien quase se aposentou da atuação, estabelecendo-se em Paris com sua família.