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Nascido e criado em Chicago, John é o sexto de nove filhos. Ele se interessou pelo drama durante o colégio, mas não levou a sério a atuação até se matricular na Northeastern Illinois University, onde se formou em artes teatrais. Ele deixou a universidade no primeiro ano após assistir a uma apresentação de "The American Buffalo", de David Mamet, no St. Nicholas Theatre, em Chicago. Inspirado pela peça, ele se inscreveu no programa de treinamento teatral de dois anos do teatro para se concentrar exclusivamente na atuação. Enquanto visitava um amigo na cidade de Nova York, Pankow fez um teste e ganhou um papel em um filme da PBS intitulado Life on the Mississippi (1980). Ele passou a se apresentar em várias produções off-Broadway, incluindo "Scheherazade", "Aristocrats", "Italian American Reconciliation", "Hunting Scenes", "Ice Cream / Hot Fudge" e "Two Gentlemen of Verona" do New York Shakespeare Festival e "Henrique VIII". Posteriormente, ele chegou à Broadway com "Serious Money", "The Iceman Cometh" e como Mozart em "Amadeus", um de seus papéis mais notáveis até hoje. Nos últimos anos, ele reprisou o papel de 'Stefano' na produção de sucesso de Shakespeare "A Tempestade" no Central Park. Pankow tem vários filmes em seu crédito, incluindo A Stranger Between Us (1992), Mortal Thoughts (1991), Talk Radio (1988), To Live and Die in L.A. (1985) e The Secret of My Success (1987). No lado da televisão, Pankow foi ator convidado em séries como Law & Order (1990), Spenser: For Hire (1985) e Miami Vice (1984). Depois de vários lugares como convidado na primeira temporada de Mad About You (1992), ele foi contratado como um elenco regular. Pankow está atualmente envolvido no desenvolvimento de projetos para si mesmo no teatro, tanto como ator quanto como diretor. Em seu tempo livre, ele gosta de cozinhar para sua esposa e filha.